Auteurs
Résumé
Introduction : Le psoriasis (Ps) est une maladie inflammatoire auto-immune touchant entre 2 à 6% de la population mondiale. Le Ps implique une hyperprolifération locale ou généralisée des kératinocytes causant ainsi un épaississement de la peau, de la desquamation excessive et de fortes démangeaisons. Plusieurs études s’accordent pour dire que les cellules dendritiques cutanées (ex. cellules de Langerhans épidermiques) jouent un rôle central dans l’initiation du psoriasis, en secrétant des cytokines telles que INF-α, IL-6 et IL-23. Objectif : L’objectif de ce projet est de développer une nouvelle famille de molécules anti-inflammatoires et antipsoriasique nommées phényles cycloalkylurées (PcAUs) capables de cibler sélectivement les cellules dendritiques, l’IL-6, l’IL-23 et la sEH, et de pouvoir ainsi traiter les symptômes liés au psoriasis. Méthodes : Les PcAUs sont obtenus par une réaction d’addition nucléophile, pendant 24h et à température pièce, entre une aniline substituée et l’isocyanate correspondant. La structure des nouvelles molécules est confirmée par spectroscopie RMN et leurs puretés (> 95%), par HPLC. Nous avons ensuite évalué le potentiel inhibiteur des composées que nous avons synthétisé, sur la production de l’IL-6 dans la lignée cellulaire de kératinocytes humains HaCaT par un test ELIZA, et sur celle de la sEH, une enzyme clé de la cascade métabolique de l’acide arachidonique, en utilisant un essai enzymatique in vitro et un test ELISA dans un modèle cellulaire Jurkat. Résultats : Ces essais biofonctionnels nous ont permis d’identifier plusieurs PcAUs tels que, 1003, 1007 et 1025 capable d’inhiber à plus de 90% la production de la sEH et à plus de 60% celle de l’IL-6. Conclusion : Nous avons été en mesure de préparer plus de 100 nouveaux phényles cycloalkyluresés inédits capables d’inhiber la cytokine pro-inflammatoire IL-6 ainsi que l’activité de la sEH et de mettre en évidence le potentiel antipsoriasique et anti-inflammatoire de certains PcAUs. Ces composés seront évalués plus amplement à l’aide de divers modèles cellulaires afin de sélectionner ceux présentant les meilleures caractéristiques antipsoriasiques pour par la suite les tester sur un modèle murin de psoriasis (Imiquimod).