Auteurs
Résumé
PML (promyelocytic leukemia) est la protéine organisatrice d’organelles sans membranes appelés les corps nucléaires PML (PML-NBs). Les PML-NBs sont impliqués dans une large diversité de processus biologiques. En polymérisant, PML forme la coque de ces organelles sphériques et recrute une grande variété de protéines partenaires aux PML-NBs, où elles sont modifiées par sumoylation. Dans la leucémie aigüe promyélocytaire, les PML-NBs sont désorganisés. L’arsenic, un agent thérapeutique de ce cancer, a la capacité de se lier directement sur PML, pour induire le ré-assemblage des PML-NBs, qui activent alors la sénescence des cellules leucémiques. Notre objectif est d’identifier les mécanismes régulant l’assemblage des PML-NBs en réponse au stress.
Nos analyses quantitatives de la dynamique des PML-NBs suggèrent que la séparation de phase liquide-liquide des protéines PML participe à leur assemblage. Nous avons montré que l’arsenic promeut non-seulement la formation des PML-NBs, mais qu’il induit également un ralentissement drastique de la dynamique de la protéine PML, qui forme alors des structures de type gel. En collaboration avec une équipe de Hangzhou, un domaine doigt de zinc de PML -essentiel à la liaison de l’arsenic- a été cristallisé. Nous avons montré qu’une hélice alpha dans ce domaine est essentiel à l’assemblage des PML-NBs dans les conditions basales et en réponse à l’arsenic. Nos études d’imagerie en cellules vivantes montrent le rôle clé de cette hélice dans la dynamique d’échange de PML entre les corps nucléaires et le nucléoplasme. L’hélice alpha permettrait de présenter une cystéine, contrôlant la multimérisation, et dont la liaison de l’arsenic conduirait à l’immobilisation de PML. De cette façon, les changements de phases de type liquide à gel contrôlés par ce domaine pourraient contribuer à certaines fonctions des PML-NBs, comme la sumoylation.